Penyebab penyakit TBC adalah bakteri yang disebut Mycobacterium tuberculosis. Nama lainnya adalah Tubercle bacillus Koch 1882. Bakteri ini pertama kali berhasil diidentifikasi oleh Robert Koch pada tanggal 24 Maret 1882. Permukaan bakteri ini dilapisi lemak yang terbuat dari asam mikolat. Uniknya lagi, bakteri ini bersifat sangat aerobic, yaitu: sangat memerlukan kadar oksigen yang tinggi untuk metabolisme tubuhnya.
Bila dilihat dari taksonominya, bakteri penyebab penyakit TBC ini termasuk kerajaan Bacteria, filum Actinobacteria, kelas Actinobacteria, ordo Actinomycetales, subordo Corynebacterineae, famili Mycobacteriaceae, dan genus Mycobacterium.
Selain penyebab penyakit TBC, ada hal lain yang juga berperan penting di dalam perkembangan penyakit TBC, yaitu: faktor risiko. Ada berbagai faktor risiko lingkungan yang berperan penting sehingga bagi masyarakat awam, hal ini seolah juga merupakan penyebab penyakit TBC.
- Ventilasi rumah. Penderita TBC cenderung tidak memiliki sistem ventilasi rumah yang baik. Sehingga memudahkan berkembangnya bakteri penyebab penyakit TBC.
- Perilaku penderita atau masyarakat yang tidak menutup mulut saat batuk, padahal TBC ditularkan melalui udara dan percikan air liur atau dahak pada saat batuk.
- Pencahayaan. Banyak sekali rumah penderita TBC yang memiliki pencahayaan yang buruk, bahkan banyak yang tidak ada pencahayaan sama sekali. Seperti rumah-rumah di pemukiman kumuh. Tentunya hal ini amat disayangkan, sebab mudah sekali memperberat TBC.
- Suhu dan kelembaban. Suhu dan kelembaban rumah penderita TBC biasanya tidak memenuhinya persyaratan untuk disebut sebagai rumah sehat. Perlu diketahui, rumah sehat memiliki suhu rata-rata 30,84 derajat Celsius dan kelembaban rata-rata 70,38%.
Melemahnya sistem imun atau kekebalan tubuh juga merupakan salah satu faktor risiko yang memperberat penyakit TBC. Beberapa diantara penyakit dan medikasi atau obat-obatan yang dapat melemahkan sistem imun itu antara lain: HIV/AIDS, usia lanjut, malnutrisi atau kurang gizi, kencing manis atau diabetes mellitus, beberapa obat untuk mengobati radang sendi (rheumatoid arthritis), penyakit Crohn, dan psoriasis, obat-obatan untuk mencegah penolakan (rejeksi terhadap berbagai organ yang ditransplantasikan), dan kondisi penyakit ginjal stadium akhir.